Reflexiones sobre el decepcionante ensayo clínico IMbrave050

Autor: Alberto Carmona-Bayonas

16/09/2024
Por qué hay que ser prudente con datos inmaduros de ensayos con antiangiogénicos
La obtención de datos de seguimiento maduros en ensayos clínicos es fundamental. Si bien entiendo la urgencia de administrar nuevas terapias a pacientes que las necesitan de forma inmediata, las decisiones basadas en datos inmaduros pueden a menudo resultar engañosas. Las actualizaciones con datos más sólidos de ensayos prometedores, especialmente cuando se prueban agentes antiangiogénicos en las ramas experimentales y las conclusiones se basan en análisis interinos, pueden llevar a decepciones que merecen una reflexión.

El ensayo IMbrave050 randomizó a 668 pacientes de 26 países para recibir atezolizumab más bevacizumab frente a seguimiento en pacientes con hepatocarcinoma resecado (ver referencia abajo). Quiero reflexionar aquí cómo este ensayo ha impactado en mi perspectiva del tratamiento de manejo postoperatorio del hepatocarcinoma, y la interpretación de este tipo de estudios.

En 2022 se realizó un corte de datos para un análisis interino del ensayo, con una mediana de seguimiento de 17,4 meses. El modelo de Cox en ese momento indicó una ventaja para la terapia experimental con un hazard ratio (HR) de 0,72 (IC del 95%, 0,56-0,93). La tasa de recurrencia a los 12 meses fue del 78% (IC del 95%, 73-82) frente al 65% (IC del 95%, 60-71) en el grupo de seguimiento. No obstante, el seguimiento era inmaduro, como mostraban las numerosas censuras, y la curva de supervivencia presentaba una forma algo patológica, similar a una "banana". El estudio fue publicado en The Lancet en 2023 (referencia abajo).

He vuelto a leer el artículo y me parece que los autores fueron cautelosos. El artículo destaca que se trataba del primer ensayo en mostrar resultados "positivos", lo que no ha resistido la prueba del tiempo. Sin embargo, los autores habían interpretado los resultados con cautela, señalando que los números en riesgo al final de la curva eran muy escasos con ese seguimiento, y las estimaciones podían ser muy inestables. Ello implicaba que las colas de las curvas podían cambiar de forma drástica. Así, inicialmente, se observó una separación entre las curvas con una convergencia al final, y los autores se preguntaban si, a largo plazo, las curvas volverían a divergir o si permanecerán convergentes, como terminó pasando.

Ésta es la curva de supervivencia libre de recurrencia que se presentó en el congreso de la AACR 2023:
AACR 2023

Un año después, en ESMO 2024, se ha publicado la actualización tras el nuevo corte de datos de mayo de 2024, con un seguimiento de 35.1 meses, y menos eventos de censura. Mucha gente en la sala se ha quedado perpleja...

ESMO 2024

¿Cómo ha envejecido tal mal el ensayo Imbrave050? Lo que ha ocurrido es que la curva finalmente no se ha abierto, como esperaban los investigadores, y al contrario, el beneficio inicial del análisis interino se ha diluido, con una HR para recurrencia de 0.90 (IC 95%, 0.72-1.12).

Esto nos alerta de que tenemos que ser prudentes con los resultados preliminares porque los análisis interinos no sólo tienen riesgo de errores de tipo I, también errores de tipo II, declarando un efecto que no existe. Esto puede ser particularmente peligroso en el caso de ensayos que contienen antiangiogénicos en las ramas experimentales, ya que el mecanismo de estos fármacos incluye un efecto beneficioso inicial, pero un rebote angiogénico una vez que se suspenden. 

¿Qué pudo pasar? Es especular pero una pista es que la mediana de duración de la terapia es de 11 meses (5.6-11.2). Pues bien, ése es el punto aproximado en el que las curvas parecen empezar a encontrarse. La inspección de curvas de Kaplan-Meier a veces no es muy informativa de estos detalles, porque las estimaciones no hacen referencia a riesgos instantáneos, sino acumulados, y las hazard ratios de los modelos de Cox que las describen asumen riesgos constantes, que no ocurren.

Para intentar aclarar la dinámica bajo una lente analítica más flexible he digitalizado las curvas de Kaplan-Meier del ensayo Imbrave050, para intentar captar las tasas de riesgo instantáneo tiempo-variantes. Para ello he usado un modelo de supervivencia completamente paramétrico que permite estimar las hazards en cada rama de forma dependiente del tiempo. Aquí están las curvas digitalizadas, muy aproximadas. Mi modelo de Cox es virtualmente idéntico al original. Me tomé bastante cuidado al ser mi primer post en el blog.
Curvas difitalizadas.

Lo interesante viene cuando analizas las HR. En el primer intervalo, las HR son claramente <1, lo que llevó a concluir que había un beneficio tras 17 meses de seguimiento. Sin embargo, de forma crucial, a partir de entonces las HR son claramente >1. 
Hazard ratios dinámicas del ensayo Imbrave050
De forma intrigante, se aprecia que la HR >1 a partir del año coincide sospechosamente con el momento en que se suspende el tratamiento. Dado que el diseño es aleatorizado, uno podría pensar que las hazard ratios son causales. El diseño experimental habría cancelado los factores de confusión. Sin embargo, esto no es exactamente así, dado que la población ha ido cambiando con el tiempo, conforme fueron fallando los pacientes refractarios o con más riesgo y quedaron aquellos con características opuestas.

Para verlo con más claridad, podemos intentar descomponer la hazard ratio en sus dos componentes para ver cómo se comportaron las tasas de riesgo cuyo cociente precisamente lleva a la hazard ratio:

Hazard rates

Esto ya se ve más claro. Es curioso que la función hazard no suele representarse en los artículos, ya que no se considera importante, y sin embargo, aquí claramente sí que proporciona una perspectiva que a mí me resulta algo más esclarecedora. La rama control seguramente se comporta de la forma habitual con el patrón de recaída dinámico habitual que tienen estos pacientes. El modelo paramétrico sugiere una primera ola de recaídas sobre los 10-12 meses, y quizá una segunda oleada más tardía. 

En contraste, en la rama experimental lo que ha sucedido es que la tasa de riesgo no se ha mitigado, sino desplazado a la derecha. La función de riesgo de la rama experimental es muy parecida a la de los controles, salvo por un desfase a la derecha de varios meses, que empieza justo en el punto en el que suspende la terapia.

La explicación más plausible a mi entender es que la terapia no es curativa, ya que contiene transitoriamente la enfermedad micrometastásica sin ser capaz de curarla de forma definitiva. Ello sugiere la necesidad de plantear terapias más largas, que requerirían seleccionar de forma exhaustiva a los pacientes que realmente precisan una terapia sistémica, por ejemplo, en función de la positividad de ctDNA (ADN tumoral circulante).

En este escenario, la hipótesis a testar sería que los sujetos con ctDNA positivo tras la cirugía tienen enfermedad persistente microscópica que no se va a poder erradicar con sólo 1 año de terapia, por lo que la duración del tratamiento podría estar dirigida por la monitorización de niveles de ctDNA. Sin embargo, esto no deja de ser para mí una hipótesis plausible en la actualidad, que habría que validar en ensayos clínicos. También habría que demostrar cómo se proyecta esa terapia prolongada sobre la supervivencia, frente a la estrategia más conservadora de esperar a la recaída clínica y tratar en ese momento.

El ensayo Imbrave050 sugiere que quizá tenemos que cambiar nuestra paradigma sobre terapias adyuvantes, desde el concepto de curación al de manejo precoz de las micrometástasis. En lugar de concebir la adyuvancia como la terapia “mientras el hierro sigue caliente”, la nueva idea sería procurar que el hierro nunca se enfríe del todo mientras se mantiene el tratamiento activo por el mayor tiempo posible en sujetos verdaderamente en riesgo. El resto de sujetos con ctDNA negativo se podrían considerar curados con cirugía solo, y por tanto, se librarían gracias al análisis molecular de meses y meses de tratamientos engorrosos e innecesarios.

Sin embargo, esto no agota todas las dudas que me genera este tipo de diseños. En particular, la justificación de mezclar inmunoterapia (anti-PD1) con un antiangiogénico como bevacizumab es pobre en el mejor de los casos. Las combinaciones de fármacos en oncología deberían basarse en algo más sólido que el portafolio de investigación de los laboratorios. Ejemplos anteriores nos han mostrado como el cese del antiangiogénico puede causar efectos negativos en la rama experimental, en el periodo post-suspensión de la terapia, y ello podría llevarse por delante la mayor parte del beneficio obtenido en los periodos anteriores de tiempo, e incluso ser deletéreo. 

Este efecto se observa en el ensayo NSABP C-08 que evaluó bevacizumab en adyuvancia de cáncer colorrectal. Se vio un efecto claramente transitorio sobre la supervivencia libre de recaída. El efecto transitorio también se aprecia con frecuencia en curvas de Kaplan-Meier de ensayos con antiangiogénicos, que suelen tener la famosa forma de banana. Un ejemplo es el ensayo AVAGAST en cáncer gástrico, con beneficio inicial que rápidamente se diluye al final una vez se suspende el antiangiogénico. Creo que esto está también detrás del beneficio observado con antiangiogénicos en cáncer de colon avanzado (ej., ensayos Sunlight, Correct, Fresco-2...). 

En este caso, ¿es posible que los antiangiogénicos sean sinérgicos con la terapia anti-PD1 mientras se están administrando, pero contrarresten el beneficio más adelante? No estoy realmente seguro, porque las recurrencias sólo ocurrieron en un grupo de pacientes que tenía la enfermedad residual pero no en el resto, lo que desplazó el riesgo al futuro sin mitigarlo. Sin embargo, la comparación con el ensayo Imbrave150, con diseño similar pero en enfermedad avanzada, aporta alguna pista intrigante. 

En este caso, a la progresión, un número substancial de pacientes recibió en este caso inhibidores de tirosina kinasa, evitando así el rebote angiogénico. En cambio en el ensayo Imbrave050, tras 1 año de tratamiento, los pacientes pasaron directamente a seguimiento. Mi sensación es que la justificación de este tipo de combinación está en los anales del racional débil, y en el caso de enfermedad avanzada depende del mantenimiento a largo plazo. Una nota de alerta para los que proponen estas combinaciones con los cabos sin atar.

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